Cell | 肾透明细胞癌的整合蛋白基因组学研究成果

肾脏线粒体胃癌是世界十大类似于的胃癌症之一，其中的75%为肾脏粉红色线粒体胃癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并守住了肾脏线粒体胃癌遇害的绝大部分。为了揭示ccRCC起因的大分子功能，TCGA对原核生物、各部位凋亡组成员、mRNA组成员顺利完成系统性，比对不止包括多种抑胃癌DNA缺陷在内的ccRCC大分子外观上。研究结果显示VHLDNA精神状态是一个普遍性起始政治事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等凋亡直接参与的原核生物叠加致使传染病进展，并与侵袭性凋亡基因具体。这些研究说明除了组成员织学评估外，可以依靠大分子外观上对ccRCC患者顺利完成分级制度研究，同时比对不止ccRCC起因的特有原核生物外观上。无论如何认为，ccRCC对传统的化疗和恶性肿瘤具有抵抗主导作用，手术切除是局部的主要外科手术手段。近年，原核生物系统性比对不止一些线粒体通路靶标，而且FDA批准了具体药物，但ccRCC患者对这些药物的反应极其可用。这定时分解成现实生活极其复杂，原核生物、各部位凋亡组成员、mRNA组成员的单独系统性可能不足以全面地比对不止胃癌症的类型以确定有效率的外科手术方法，我们并不需要开发新的立体化性系统性策略。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医学院的Pei Wang和临床线粒体内质组成员系统性协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）携手在Cell杂志上发表文章Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未外科手术的ccRCC和配对的胃癌旁正常组成员织比对顺利完成原核生物、各部位凋亡组成员、mRNA组成员、线粒体内质组成员、线粒体内线粒体内质组成员学的立体化性系统性，结果显示原核生物系统性比对不止一个与原核生物依赖性具体的独特大分子亚群；线粒体内质-原核生物学立体化性系统性比对不止由原核生物发生变化所致使的线粒体内质心理因素，其中的包括直接参与氧线粒体内代谢物、线粒体内质转译现实生活和线粒体内频谱调控等的线粒体内；对中的特异性线粒体常为程度顺利完成系统性，描绘了四种以不同线粒体通路为外观上的特异性性ccRCC亚型。研究共收集110个未外科手术的RCC比对及84个相配对的胃癌旁正常组成员织（NAT）比对，对同一个比对顺利完成原核生物、mRNA组成员和线粒体内组成员学系统性。线粒体内组成员和线粒体内线粒体内组成员学系统性分别比对不止11355种线粒体内和42899种磷酸肽，其中的7150种线粒体内和20976种磷酸肽在所有样品都得到验证。为了尽可能多重原始数据的立体化系统性，对110个比对顺利完成全原核生物测序、全外显子测序和总RNA测序，其中的107个顺利完成DNA特异性系统性，同时75个NAT比对顺利完成总RNA测序。经过组成员织学评估和大分子外观上系统性后，103例ccRCC和80例NAT比对的原始数据用于后续系统性。ccRCC的原核生物学系统性结果显示凋亡低水平的叠加有：凋亡3p的肩部低水平缺陷（93%），凋亡5q的提高（54%）、凋亡14q的缺陷（42%）、凋亡7的提高（34%）、凋亡9的缺陷（21%）。其中的，14个ccRCC比对中的结果显示不止广泛的拷贝数变异（CNVs），表示原核生物的整体依赖性。而且档次较低的结果显示不止整体的原核生物依赖性，这与原核生物非整倍体和预后不良有关的报道相一致。61%的ccRCC结果显示不止一种或多种交替政治事件，主要起因在凋亡3q位点和5号凋亡（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型凋亡重排t（3：2），即3p缺陷和2q提高，与t（3：5）重排相互排斥；凋亡反转同时致使3q的提高和3p缺陷。总之，102例ccRCC比对中的都结果显示不止3p位点的心理因素。体线粒体凋亡的系统性结果结果显示，85%的ccRCC中的普遍存在VHL的心理因素，是最类似于的凋亡；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的凋亡百分比分别为43%、17%、18%、16%，而且DNA凋亡和DNA特异性系统性结果显示原核生物的失活致使mRNA和线粒体内的减少。对启动子CpG岛外的特异性顺利完成系统性，根据之前报道的CpG岛外特异性凋亡基因标志物（CIMP）顺利完成类群，36例CIMP+结果显示不止档次较低、阶段更先于、原核生物依赖性较低等外观上。原核生物叠加能够通过顺式主导作用制约同位点的mRNA和线粒体内质核素，通过反式主导作用制约其他位点。对mRNA、线粒体内质和磷酸肽的立体化系统性，比对不止对mRNA低水平、转译低水平和转译后低水平都有制约的原核生物叠加，并比对不止与档次具体、胃癌与非胃癌组成员织外相异表示的DNA靶标。例如，与PI3K-mTOR频谱具体的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3不止现拷贝数变异（反式主导作用）；多能mRNA因子YY1（反式主导作用）起因凋亡。对这些原核生物叠加顺利完成通路系统性，结果显示凋亡3p的缺陷致使低氧频谱、线粒体周期调控和糖酵解的回落，氧线粒体内、胆固醇代谢物和TCA尿素的缩水有关；5q的提高致使mTORC1和MYC频谱的回落，7p的提高致使线粒体内转译和上皮外充质转移频谱的回落；9p缺陷致使抑止因子CDKN2A缺陷，与转译起始、m TOR、MYC频谱回落有关；14q缺陷致使WNT频谱表示缩水，MYC频谱、N-糖基化词句、IFN- γ频谱回落。其中的75%的CIMP+普遍存在14q缺陷，而且CIMP+结果显示不止MYC频谱、线粒体内转译回落的顺式主导作用，并与氧线粒体内（OXPHOS）回落和局部粘连减少有具体性。系统性ccRCC胃癌组成员织和非胃癌组成员织的线粒体内表示相异，发现ccRCC中的565个线粒体内缩水，255个线粒体内回落，其中的特异性反应、EMT、低氧、糖酵解和mTOR频谱在中的回落，TCA尿素、胆固醇代谢物和OXPHOS通路缩水。糖酵解途径的线粒体内和m RNA 的回落具有耦合性；而OXPHOS只有线粒体内被缩水，其mRNA未叠加，说明OXPHOS的调控起因在转译低水平。通过磷酸肽的核素系统性，比对不止CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数中的2个排名最高的磷酸-底物政治事件。与S期进入/进展（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）具体的线粒体内底物在大多数中的下降时；基本上所有的都回落EGFR（MAPK的下游抗原）的线粒体内和磷酸肽表示，而对VEGF抗原如FLT和KDR则选择性表示。纵向系统性所有比对中的磷酸肽核素相异，比对不止几种磷酸肽共表示互联网，包括线粒体周期和血管分解成两个不依赖于整体线粒体内质组成员和mRNA组成员叠加的应用程序。基于特异性分组成员的一般外观上，并联结mRNA组成员学、线粒体内质组成员学的外观上，能够对ccRCC顺利完成分型：1）CD8+炎性；2）CD8-炎性；3）VEGF特异性缺乏；4）代谢物性特异性缺乏。例如，CD8+炎性展现不止CD8+ T线粒体常为程度高，特异性逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等DNA表示回落，14号凋亡缺陷频带较高等外观上；CD8-炎性展现不止天然特异性反应的外观上，DC和巨噬线粒体尤以，补体和凝血诱导线粒体内表示提高等外观上。分级制度是ccRCC的重要预后指标，通常和阶段、大小有关。高档次中的，直接参与转译、mTOR频谱、EMT等通路的DNA在mRNA和线粒体内低水平除此以外回落，其他线粒体通路则在mRNA组成员和线粒体内组成员不止现非协同性回落，如线粒体周期调控和DNA翻修的mRNA提高，而OXPHOS和N-糖基化词句的线粒体内提高。低档次的观感不止抗原转移酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1频谱通路等在mRNA和线粒体内的提高，同时回落mRNA具体现实生活的线粒体内表示。根据的线粒体内组成员相异将ccRCC分为3组成员：ccRCC2高表示天然特异性和血小板脱固体具体的线粒体内，ccRCC3回落糖酵解、mTOR频谱、低氧具体的线粒体内，ccRCC2和ccRCC3和较少的档次具体，数ccRCC2与早期具体；ccRCC1回落灵活性特异性、N-糖基化词句、OXPHOS和胆固醇代谢物具体线粒体内，与高档次和先于期有关。总的来说，研究报道了依靠原核生物、各部位凋亡组成员、mRNA组成员、线粒体内质组成员、线粒体内线粒体内质组成员学等多种种系统对ccRCC顺利完成大规模线粒体内-原核生物学系统性，解释了原核生物发生变化对功能的制约，为从大分子病理学角度合理选择外科手术提议提供了依据。原始不止处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019